ACS Nano新突破：类器官生物传感平台精准捕捉膀胱癌化疗诱导侵袭，开启个性化预后新路径

对临床医生而言，膀胱癌的治疗始终面临两难，它既是全球高发的泌尿系统恶性肿瘤，又因高复发、高进展风险让治疗方案的选择充满挑战。数据显示，约75%的膀胱癌患者初诊时为非肌层浸润性（NMIBC），即便接受经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）这一标准治疗，仍有40%患者会在两年内复发，10%-45%可能进展为更凶险的肌层浸润性膀胱癌（MIBC）；而MIBC患者即便接受激进治疗，复发率仍高达50%，且复发多为晚期病变。

化疗是贯穿膀胱癌各治疗阶段的核心手段：低危NMIBC患者术后需单次膀胱内化疗，高危患者可能用卡介苗（BCG）联合化疗，MIBC则需顺铂为基础的新辅助化疗，但化疗的问题同样突出：不仅副作用显著，近年研究还发现，它可能通过改变肿瘤微环境、诱导上皮间质转化等方式，反而增强部分肿瘤的侵袭性和转移潜能。这种“化疗悖论”，让临床亟需能精准评估个体化疗风险的工具。近日，发表于ACS Nano的一项研究，恰好针对性开发出一种类器官生物传感平台，为解决这一难题提供了新路径。

这种平台的设计思路紧贴临床需求：以TURBT手术获取的患者肿瘤样本为基础，直接制备新鲜分离的肿瘤类器官和自组装微肿瘤，再将其置于模拟膀胱基底膜的“肿瘤-凝胶”仿生微环境中培养。平台的核心优势在于整合了两项关键技术，活体单细胞纳米生物传感器与3D延时显微镜，既能实时检测肿瘤内分子标志物的变化，又能快速捕捉肿瘤侵袭的动态过程，且无需复杂传代，最大程度保留了原始肿瘤的结构和细胞组成，甚至能应对少量临床样本的分析需求。

图 1. 类器官生物传感平台评估化疗耐药性和化疗诱导侵袭风险的示意图

为验证平台可靠性，研究团队先从膀胱癌细胞系入手。他们选取了临床中最常见的两种亚型：基底型（SCaBER）和管腔型（RT4）。分子检测显示，SCaBER高表达KRT5、KRT14等基底标志物，而RT4不仅强表达PPARG、FOXA1等管腔标志物，还因NRF2水平较高而自带化疗耐药倾向。药物反应实验证实了这一点：SCaBER对顺铂更敏感，半数抑制浓度（IC₅₀）仅26.25μM；RT4则表现出明显耐药，IC₅₀达46.47μM。更关键的侵袭性分析发现，顺铂处理后，RT4细胞的侵袭深度几乎翻倍，而SCaBER仅在高浓度顺铂下呈现轻微侵袭增强趋势，这一结果清晰证明，平台能精准区分不同亚型细胞对化疗的反应差异。

图2. 膀胱癌细胞系对类器官生物传感平台的表征

临床样本验证是平台落地的关键。研究团队收集了11例膀胱癌患者的TURBT样本，排除运输延误、样本量不足等问题后，剩余9例样本均成功通过平台完成分析。无论是新鲜分离的类器官，还是由少量细胞组装的微肿瘤，都表现出一致的化疗反应趋势。新鲜类器官的优势在于能快速反映原始肿瘤的治疗响应，而自组装微肿瘤则可灵活加入特定细胞成分（如癌相关成纤维细胞CAFs），解决了临床少量样本难以反复实验的痛点。

实验结果带来了重要临床启示：56%（5/9）的患者样本在顺铂处理后出现了明确的“化疗诱导侵袭”，且侵袭模式各不相同，有的表现为整个类器官集体向凝胶内侵袭，有的是单个癌细胞从类器官脱落、独立穿透基质，还有的会形成细长的“突起”延伸入凝胶；而另外44%的样本，无论是否用顺铂处理，均未观察到明显侵袭增强。比如高分级T2期的PPS1样本，顺铂处理后出现典型的集体侵袭；高分级T1期的PPS2样本则以脱落细胞侵袭为主，部分细胞甚至能穿透到培养孔底部（约1毫米深度）；而同样是高分级T2期的PPS3样本，无论有无顺铂，均未表现出明显侵袭。这些差异充分说明，膀胱癌对顺铂的侵袭响应存在显著个体异质性，必须个体化评估。

图3. 新鲜分离膀胱癌类器官化疗诱导侵袭风险评估

研究还进一步厘清了肿瘤微环境的作用，CAFs在化疗诱导侵袭中扮演着“双向调控者”角色。以PPS3样本为例，当把CAFs从肿瘤细胞中分离后，顺铂处理组的侵袭深度和脱落细胞数量明显增加；但当CAFs与癌细胞重新共培养时，顺铂诱导的集体侵袭被显著抑制，仅脱落细胞数量仍有上升。这一发现提示，CAFs对膀胱癌侵袭的影响并非单一促进，而是存在复杂调控机制，也体现了该平台解析肿瘤微环境相互作用的独特价值。

在分子机制层面，研究找到了关键的“侵袭信号”DLL4。作为侵袭性“领导细胞”的标志性分子，DLL4的表达变化能直接反映肿瘤侵袭状态。通过纳米生物传感器检测发现，顺铂处理后，微肿瘤侵袭前沿的细胞、以及脱落的单个癌细胞中，DLL4表达均显著升高；且在有侵袭性的样本（如PPS2）中，这种升高更明显。时间序列观察还发现，DLL4的表达具有动态性：当它的水平下降时，原本延伸出的肿瘤突起会逐渐回缩，这意味着DLL4不仅可作为评估侵袭风险的标志物，还可能成为干预靶点。

图4. 自组装微肿瘤中化疗增强的DLL4表达

对临床而言，这项研究不只是一项技术突破，它为膀胱癌治疗提供了“个体化预警工具”。未来，医生可能通过术前或术后的少量肿瘤样本，借助该平台快速判断：患者是否适合顺铂化疗？化疗后是否存在侵袭风险升高？再结合DLL4等标志物的检测，为患者定制“风险可控”的治疗方案，比如对高侵袭风险患者，及时调整化疗方案或联合抗侵袭治疗，在控制肿瘤的同时规避潜在风险。

对膀胱癌患者来说，这意味着“一刀切”的化疗模式可能逐渐成为过去。借助这类精准平台，每个患者都能获得更贴合自身病情的治疗方案，既避免无效化疗带来的副作用，也减少因“化疗悖论”导致的病情进展风险。随着平台进一步优化和临床验证，膀胱癌的个体化治疗将迈出更坚实的一步，为改善患者长期预后提供新的希望。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Yan Y, Ahmed M, Mach KE, Liao JC, Wong PK. An Organoid Biosensing Platform for Personalized Prognosis of Bladder Cancer. ACS Nano. 2025;19(44):38305-38317. doi:10.1021/acsnano.5c09883